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Migranal La soluzione utilizzata in Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale (4 mg / mL) è destinato all'uso intranasale e non deve essere iniettato. ischemia periferica gravi e / o pericolose per la vita è stata associata con la co-somministrazione di diidroergotamina con potenti inibitori del CYP3A4 compresi gli inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Perché CYP3A4 inibizione eleva i livelli sierici di diidroergotamina, il rischio di vasospasmo conseguente ischemia e / o ischemia delle estremità cerebrale è aumentata. Quindi, l'uso concomitante di questi farmaci è controindicato. Migranal Descrizione Migranal & reg; è ergotamina idrogenata in posizione 9,10 come sale mesilato. Migranal & reg; è noto chimicamente come ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 9,10-diidro-12'-idrossi-2'-metil-5'-(fenilmetilico) -, (5 '& alpha;) -, monomethane - sulfonato. Il suo peso molecolare è 679,80 e la sua formula empirica è C 33 H 37 N 5 O 5 & bull; CH 4 O 3 S. La struttura chimica è: MigranaI & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale è prevista per la somministrazione intranasale come un chiaro, da incolore a giallo soluzione debolmente in un flaconcino di vetro ambrato contenente: Meccanismo di azione Dihydroergotamine si lega con alta affinità di 5-HT 1D & alfa; e 5-HT 1D & beta; recettori. Si lega anche con alta affinità alla serotonina 5-HT 1A. 5-HT 2A. e 5-HT 2C recettori, noradrenalina e alfa; 2A. &alfa; 2B e & alfa; 1 recettori, e dopamina D 2L e recettori D 3. L'attività terapeutica di diidroergotamina nell'emicrania è generalmente attribuita all'effetto agonista dei recettori 5-HT 1D. Due attuali teorie sono state proposte per spiegare l'efficacia di 5-HT agonisti 1D nell'emicrania. Una teoria suggerisce che l'attivazione dei recettori 5-HT 1D situati sui vasi sanguigni intracranici, tra cui quelle sulla anastomosi artero-venose, porta alla vasocostrizione, che è correlato con il rilievo di emicrania mal di testa. L'ipotesi alternativa suggerisce che l'attivazione di 5-HT 1D recettori sulle terminazioni nervose sensoriali dei risultati del sistema trigemino nella inibizione del rilascio di neuropeptidi pro-infiammatorie. Inoltre, diidroergotamina possiede proprietà ossitociche. (Vedi CONTROINDICAZIONI) farmacocinetica Diidroergotamina mesilato è scarsamente biodisponibile dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione intranasale, tuttavia, la biodisponibilità media del diidroergotamina mesilato è del 32% rispetto alla somministrazione iniettabile. L'assorbimento è variabile, probabilmente riflette sia le differenze fra soggetti di assorbimento e la tecnica utilizzata per l'auto-somministrazione. Diidroergotamina mesilato è del 93% di proteine ​​plasmatiche. Il volume di stato stazionario apparente di distribuzione è di circa 800 litri. Quattro metaboliti mesilato diidroergotamina sono stati identificati nel plasma umano dopo somministrazione orale. Il metabolita principale, 8 '- & beta; - hydroxydihydroergotamine, espone equivalente affinità al suo genitore per i recettori adrenergici e 5-HT e dimostra la potenza equivalente in diversi modelli di attività venoconstrictor, in vivo e in vitro. Gli altri metaboliti, cioè diidrolisergico acido, ammide diidrolisergico e un metabolita formato da apertura ossidativo dell'anello prolina sono di minore importanza. In seguito alla somministrazione nasale, metaboliti totali rappresentano solo il 20% -30% dell'AUC plasmatica. La clearance sistemica di diidroergotamina mesilato seguente I. V. e amministrazione I. M. è di 1,5 L / min. Quantitativa farmacocinetica caratterizzazione dei quattro metaboliti non è stata eseguita. La principale via di escrezione di diidroergotamina è per via biliare nelle feci. Dopo la somministrazione intranasale il recupero urinario degli importi della droga genitore a circa il 2% della dose somministrata rispetto al 6% dopo la somministrazione I. M.. La clearance corporea totale è di 1,5 L / min, che riflette principalmente spazio epatica. La clearance renale (0,1 l / min) non è influenzato dalla via di somministrazione diidroergotamina. Il declino della diidroergotamina plasma è bifasica, con una emivita terminale di circa 10 ore. Non sono stati condotti studi sugli effetti di insufficienza renale o epatica, sesso, razza, origine etnica o sulla farmacocinetica diidroergotamina. Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica gravemente compromessa o renale. (Vedi CONTROINDICAZIONI) La farmacocinetica di diidroergotamina non sembra essere significativamente influenzato dall'uso concomitante di un vasocostrittore locale (ad esempio fenoxazoline). Dosi multiple orali del & beta; adrenergico antagonista propranololo, utilizzati per la profilassi dell'emicrania, non ha avuto un'influenza significativa sulla Cmax, Tmax o dell'AUC di dosi diidroergotamina fino a 4 mg. Interazioni farmacocinetiche sono stati riportati in pazienti trattati per via orale con altri alcaloidi dell'ergot e antibiotici macrolidi (ad esempio, i livelli di ergotamina maggiore), principalmente troleandomicina, probabilmente a causa dell'inibizione del citocromo P450 3A metabolismo degli alcaloidi di troleandomicina. Dihydroergotamine è stato anche dimostrato di essere un inibitore del citocromo P450 3A reazioni catalizzate e rare segnalazioni di ergotismo sono stati ottenuti da pazienti trattati con diidroergotamina e antibiotici macrolidi (ad es troleandomicina, claritromicina, eritromicina), e nei pazienti trattati con inibitori della diidroergotamina e della proteasi ( ad esempio ritonavir), probabilmente a causa dell'inibizione del citocromo P450 3A metabolismo di ergotamina (vedere CONTROINDICAZIONI). Non ci sono interazioni farmacocinetiche che coinvolgono altri isoenzimi del citocromo P450 sono noti. Test clinici L'efficacia di Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale per il trattamento acuto di emicrania è stata valutata in quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo controllato negli Stati Uniti La popolazione di pazienti per le prove era prevalentemente femminile (87%) e caucasici (95%) con un età media di 39 anni (range da 18 a 65 anni). I pazienti trattati una sola moderata a grave emicrania con una singola dose del farmaco in studio e la gravità del dolore valutato nelle 24 ore dopo il trattamento. risposta Headache stato determinato 0,5, 1, 2, 3 e 4 ore dopo la somministrazione ed è stata definita come una riduzione della gravità mal di testa per il dolore lieve o assente. In studi 1 e 2, una scala di intensità del dolore a quattro punti è stato utilizzato; negli studi 3 e 4, una scala a cinque punti è stato utilizzato che comprendeva sia la risposta il dolore e il ripristino della funzione per la "grave" o "invalidante" il dolore, una meno chiara endpoint. Sebbene farmaco di salvataggio è stato permesso in tutti e quattro gli studi, i pazienti sono stati istruiti a non utilizzarli durante il periodo di osservazione quattro ore. In studi 3 e 4, una dose totale di 2 mg è stato confrontato al placebo. In studi 1 e 2, sono stati valutati dosi di 2 e 3 mg, e ha mostrato alcun vantaggio della dose più elevata per un singolo trattamento. In tutti gli studi, i pazienti hanno ricevuto un regime terapeutico a base di 0,5 mg in ciascuna narice, ripetuta in 15 minuti (e ancora per altri 15 minuti per la dose di 3 mg in studi 1 e 2). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto risposta alla cefalea 4 ore dopo il trattamento era significativamente maggiore nei pazienti trattati con 2 mg di dosi di Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale rispetto a quelli trattati con placebo, in 3 dei 4 studi (vedi tabelle 1 & amp; 2 e Figure 1 & amp; 2). Tabella 1: Studi 1 e 2: Percentuale di pazienti con risposta cefalea * 2 e 4 ore dopo un singolo trattamento del farmaco in studio [Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale o placebo] Confronti di prestazioni farmaco in base ai risultati ottenuti in diversi studi clinici sono mai affidabili. Poiché gli studi sono condotti in tempi diversi, con diversi campioni di pazienti, da diversi ricercatori, utilizzando diversi criteri e / o diverse interpretazioni degli stessi criteri, in condizioni diverse (dose, regime di dosaggio, ecc), le stime quantitative di risposta al trattamento e i tempi di risposta può essere previsto per variare considerevolmente da studio a studio. Il Kaplan-Meier trame di seguito (figure 1 & amp; 2) fornisce una stima della probabilità che un paziente avrà risposto ad una singola dose di 2 mg di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale in funzione del tempo trascorso dalla inizio del trattamento. * La figura mostra la probabilità nel tempo di ottenere una risposta dopo il trattamento con Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. Mal di testa risposta era basata su intensità del dolore come interpretato dal paziente utilizzando una scala di intensità del dolore a quattro punti. I pazienti che non hanno raggiunto la risposta entro 4 ore sono stati censurati a 4 ore. * La figura mostra la probabilità nel tempo di ottenere una risposta dopo il trattamento con Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. Mal di testa risposta è stata valutata su una scala a cinque punti che confonde risposta di dolore e ripristino della funzione per "grave" o "invalidante" il dolore. I pazienti che non hanno raggiunto la risposta entro 4 ore sono stati censurati a 4 ore. Per i pazienti con emicrania nausea associata, fotofobia, fonofobia e al basale, c'è stata una minore incidenza di questi sintomi a 2 e 4 ore dopo la somministrazione di Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale rispetto al placebo. I pazienti che non sono stati autorizzati a utilizzare trattamenti aggiuntivi per otto ore prima di studiare il dosaggio di farmaci e durante il periodo di osservazione quattro ore dopo il trattamento dello studio. Dopo il periodo di osservazione di 4 ore, i pazienti sono stati autorizzati a utilizzare trattamenti aggiuntivi. Per tutti gli studi, la probabilità stimata di pazienti che usano trattamenti additionaul per le loro emicranie oltre le 24 ore successive alla dose singola di 2 mg di trattamento in studio è riassunto nella figura 3. * Curva di Kaplan-Meier sulla base dei dati ottenuti da tutti gli studi con i pazienti che non utilizzano trattamenti aggiuntivi censurati a 24 ore. Tutti i pazienti hanno ricevuto un singolo trattamento del farmaco in studio per il loro attacco di emicrania. La trama include anche i pazienti che non avevano risposta alla dose iniziale. Né l'età né il sesso sembrano influenzare la risposta del paziente al Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. Mentre i pazienti con emicrania mestruale, emicrania con aura ed emicrania senza aura dalla storia medica sono stati inclusi nella valutazione clinica di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) Spray nasale, i pazienti non sono stati tenuti a segnalare il tipo specifico di emicrania trattati con farmaco in studio. Pertanto l'effetto delle mestruazioni sulla dell'emicrania né la presenza o l'assenza di aura sono stati valutati. La distribuzione razziale dei pazienti non era sufficiente a determinare l'effetto della razza sulla efficacia di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. Indicazioni e impiego per Migranal Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale è indicato per il trattamento acuto di emicrania con o senza aura. Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale non è indicato per la terapia di profilassi dell'emicrania o per la gestione di emiplegica o basilare. Controindicazioni Ci sono stati riportati alcuni casi di gravi eventi avversi associati alla co-somministrazione di diidroergotamina e potenti inibitori del CYP3A4, come gli inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi, con conseguente vasospasmo che ha portato alla ischemia e / o ischemia degli arti cerebrale. L'uso di potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, nelfinavir, indinavir, eritromicina, claritromicina, troleandomicina, ketoconazolo, itraconazolo) con diidroergotamina è, pertanto controindicato (vedere AVVERTENZE: CYP3A4 inibitori). Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non deve essere somministrato a pazienti con cardiopatia ischemica (angina pectoris, storia di infarto miocardico, o documentata ischemia silente) o ai pazienti che hanno sintomi clinici o risultati coerenti con vasospasmo coronarico compresa l'angina variante di Prinzmetal . (Vedi AVVERTENZE) Perché Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale può aumentare la pressione sanguigna, non dovrebbe essere somministrato a pazienti con ipertensione non controllata. Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) Spray nasale, agonisti 5-HT1 (ad esempio sumatriptan), contenenti ergotamina o ergot-tipo farmaci o metisergide non deve essere utilizzato entro 24 ore l'uno dall'altro. Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non deve essere somministrato a pazienti con emiplegica o basilare. In aggiunta a quelle condizioni di cui sopra, Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale è anche controindicato nei pazienti con nota malattia arteriosa periferica, la sepsi, dopo l'intervento vascolare, e gravemente compromessa funzionalità epatica o renale. Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Dihydroergotamine possiede proprietà ossitociche e, quindi, non deve essere somministrato durante la gravidanza. Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Non ci sono studi adeguati di diidroergotamina nella gravidanza umana, ma tossicità per lo sviluppo è stata dimostrata in animali da esperimento. Negli studi sullo sviluppo embriofetale di spray nasale diidroergotamina mesilato, somministrazione intranasale di ratte gravide durante il periodo dell'organogenesi portato a una riduzione del peso corporeo fetale e / o di ossificazione scheletrica a dosi di 0,16 mg / die (associata con materni esposizioni diidroergotamina plasma [AUC] circa 0,4 -1.2 volte le esposizioni negli esseri umani che ricevono la MRDD di 4 mg) o superiore. Un livello nessun effetto per la tossicità embrio-fetale non è stata stabilita nei ratti. Ritardata ossificazione dello scheletro è stato anche osservato nei feti di coniglio in seguito alla somministrazione intranasale di 3,6 mg / die (esposizioni materne circa 7 volte l'esposizione umana al MRDD) durante l'organogenesi. Un livello nessun effetto è stato osservato a 1,2 mg / die (esposizioni materne circa 2,5 volte l'esposizione umana al MRDD). Quando diidroergotamina spray nasale mesilato è stato somministrato per via intranasale a ratti femmina durante la gravidanza e l'allattamento, diminuzione del peso corporeo e la funzione riproduttiva compromessa (diminuzione degli indici di accoppiamento) sono stati osservati nella prole a dosi di 0,16 mg / die o superiore. Un livello senza effetto non è stato stabilito. Effetti sullo sviluppo si sono verificati a dosaggi inferiori a quelli che hanno prodotto la prova di una significativa tossicità materna in questi studi. Dihydroergotamine indotta ritardo di crescita intrauterino è stata attribuita ad una riduzione del flusso di sangue utero-placentare derivante dalla vasocostrizione prolungata dei vasi uterini e / o aumento del tono miometriale. Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale è controindicato nei pazienti che hanno in precedenza dimostrato ipersensibilità al alcaloidi dell'ergot. Diidroergotamina mesilato non deve essere utilizzato da donne che allattano. (Vedere PRECAUZIONI) Dihydroergotamine mesilato non deve essere utilizzato con vasocostrittori periferici e centrali perché la combinazione può causare additiva o sinergica elevazione della pressione sanguigna. Avvertenze Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale deve essere utilizzato solo quando è stata stabilita una chiara diagnosi di emicrania mal di testa. CYP3A4 Inibitori (ad esempio antibiotici macrolidi e inibitori della proteasi) Ci sono state rare segnalazioni di gravi eventi avversi in connessione con la co-somministrazione di diidroergotamina e potenti inibitori del CYP3A4, come gli inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi, con conseguente vasospasmo che ha portato alla ischemia cerebrale e / o ischemia e delle estremità. L'uso di potenti inibitori del CYP3A4 con diidroergotamina deve quindi essere evitata (vedere CONTROINDICAZIONI). Esempi di alcuni dei più potenti inibitori del CYP3A4 comprendono: antifungini ketoconazolo e itraconazolo, gli inibitori della proteasi ritonavir, nelfinavir e indinavir, e antibiotici macrolidi eritromicina, claritromicina, e troleandomicina. Altri meno potenti inibitori del CYP3A4 deve essere somministrato con cautela. inibitori meno potenti includono saquinavir, nefazodone, fluconazolo, succo di pompelmo, fluoxetina, fluvoxamina, zileuton, e clotrimazolo. Questi elenchi non sono esaustivi, e il medico deve prendere in considerazione gli effetti sulla CYP3A4 di altri agenti che si desidera utilizzare concomitante con diidroergotamina. Complicazioni fibrotiche Ci sono state segnalazioni di fibrosi pleurica e retroperitoneale nei pazienti dopo l'uso quotidiano prolungato di iniettabili mesilato diidroergotamina. Raramente, uso quotidiano prolungato di altri farmaci alcaloidi dell'ergot è stata associata a fibrosi valvolare cardiaca. Rari casi sono stati riportati in associazione con l'uso di iniettabili mesilato diidroergotamina; Tuttavia, in questi casi, i pazienti hanno ricevuto farmaci noti per essere associati a fibrosi valvolare cardiaca. La somministrazione di Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) Spray nasale, non dovrebbe superare le linee guida di dosaggio e non deve essere utilizzato per la somministrazione cronica quotidiana (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Rischio di ischemia miocardica e / o infarto e altri eventi avversi cardiaci: Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non deve essere utilizzato dai pazienti con malattia coronarica ischemica o vasospastica documentata. (Vedi CONTROINDICAZIONI) Si raccomanda vivamente che Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non deve essere somministrato a pazienti in cui la malattia coronarica non riconosciuta (CAD) è previsto per la presenza di fattori di rischio (ad esempio ipertensione, ipercolesterolemia, fumo, obesità, diabete, forte storia familiare di CAD, le donne che sono chirurgicamente o fisiologico post-menopausa, o maschi che sono più di 40 anni di età) a meno che una valutazione cardiovascolare fornisce soddisfacente evidenza clinica che il paziente sia ragionevolmente privo di malattia coronarica e infarto ischemica o altre malattie cardiovascolari di base significativi. La sensibilità delle procedure diagnostiche cardiache per individuare malattie cardiovascolari o predisposizione a vasospasmo coronarico è modesto, nella migliore delle ipotesi. Se, nel corso della valutazione cardiovascolare, di storia o elettrocardiografiche medici indagini del paziente rivelano risultati indicativi o coerenti con vasospasmo coronarico o ischemia miocardica, Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non deve essere somministrato. (Vedi CONTROINDICAZIONI) Per i pazienti con fattori di rischio predittivi di CAD che sono determinati ad avere una valutazione cardiovascolare soddisfacente, si raccomanda che la somministrazione della prima dose di Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) Spray nasale svolgerà nella cornice di un ufficio del medico o simile struttura medica di personale e attrezzata a meno che il paziente ha ricevuto in precedenza diidroergotamina mesilato. Poiché ischemia cardiaca può verificarsi in assenza di sintomi clinici, si dovrebbe considerare di ottenere la prima occasione d'uso un elettrocardiogramma (ECG) durante l'intervallo immediatamente successivo Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) Spray nasale, in questi pazienti con fattori di rischio. Si raccomanda che i pazienti che sono gli utenti intermittente a lungo termine di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale e che hanno o acquisire i fattori di rischio predittivi di CAD, come sopra descritto, sottoposti a periodica valutazione cardiovascolare intervallo che continuano a usare Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. L'approccio sistematico sopra descritto è attualmente raccomandato come un metodo per identificare i pazienti in cui Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) Spray nasale può essere utilizzato per il trattamento di emicrania mal di testa con un margine accettabile di sicurezza cardiovascolare. Eventi e decessi cardiaci Non decessi sono stati riportati in pazienti che usano Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. Tuttavia, il potenziale di eventi avversi cardiaci esiste. eventi cardiaci avversi gravi, tra cui l'infarto miocardico acuto, disturbi potenzialmente letali del ritmo cardiaco, e la morte sono stati segnalati si sono verificati dopo la somministrazione dell'iniezione mesilato diidroergotamina (ad esempio D. H.E. 45 & reg; Injection). Considerando l'entità dell'uso di diidroergotamina mesilato nei pazienti con emicrania, l'incidenza di tali eventi è estremamente bassa. Drug-associati cerebrovascolari Eventi e decessi emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea, ictus ed altri eventi cerebrovascolari sono stati riportati in pazienti trattati con D. H.E. 45 & reg; Iniezione; e alcuni hanno provocato incidenti mortali. In alcuni casi, sembra possibile che gli eventi cerebrovascolari erano primario, il D. H.E. 45 & reg; Iniezione essendo stato somministrato nella convinzione errata che i sintomi sperimentati erano la conseguenza di emicrania, quando non erano. Va notato che i pazienti con emicrania possono essere ad aumentato rischio di alcuni eventi cerebrovascolari (ad esempio ictus, emorragia, attacco ischemico transitorio). Altri eventi vasospasmo correlati Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) Spray nasale, come gli altri alcaloidi dell'ergot, può causare reazioni vasospastici diversi vasospasmo dell'arteria coronaria. Miocardica e ischemia vascolare periferica sono stati riportati con Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale fenomeni vasospastica associati possono anche causare dolori muscolari, intorpidimento, freddezza, pallore, e cianosi delle cifre. Nei pazienti con compromissione della circolazione, vasospasmo persistente può provocare cancrena o di morte, Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale deve essere interrotto immediatamente se segni o sintomi di vasocostrizione sviluppano. Aumento della pressione sanguigna innalzamento significativo della pressione sanguigna è stato riportato in rare occasioni in pazienti con e senza una storia di ipertensione trattata con Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale e iniezione diidroergotamina mesilato. Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata. (Vedi CONTROINDICAZIONI) Un aumento del 18% della pressione arteriosa polmonare media è stata osservata dopo somministrazione di un altro agonista 5HT1 in uno studio di valutazione soggetti sottoposti a cateterizzazione cardiaca. irritazione locale Circa il 30% dei pazienti che utilizzano Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale (rispetto al 9% dei pazienti trattati con placebo) hanno riportato l'irritazione nel naso, gola, e / o disturbi del gusto. sintomi irritativi includono la congestione, sensazione di bruciore, secchezza, parestesia, scarico, epistassi, dolore o indolenzimento. I sintomi sono stati prevalentemente da lieve a moderata e transitoria. In circa il 70% dei casi di cui sopra, i sintomi si sono risolti entro quattro ore dopo la somministrazione di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. Esami del naso e della gola in un piccolo sottogruppo (n = 66) dei partecipanti allo studio trattati per un massimo di 36 mesi (range 1-36 mesi) non hanno evidenziato alcuna lesione clinicamente evidente. Oltre a questo numero limitato di pazienti, le conseguenze di un uso prolungato e ripetuto di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale sulla nasale e / o la mucosa delle vie respiratorie non sono state valutate in modo sistematico nei pazienti. tessuto nasale in animali trattati con diidroergotamina mesilato giornaliera nasali esposizioni Superficie cavità (in mg / mm 2) che erano pari o inferiori a quelle raggiunte nell'uomo ricevono la massima dose giornaliera raccomandata di 0,08 mg / kg / die ha mostrato una leggera irritazione delle mucose caratterizzato da cellule mucose e iperplasia delle cellule di transizione e metaplasia a cellule squamose. I cambiamenti nel ratto mucosa nasale a 64 settimane sono state meno gravi rispetto a 13 settimane. effetti locali sul tessuto respiratorio dopo intranasale cronica dosaggio negli animali non sono state valutate. Precauzioni Generale Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale può causare coronarica vasospasmo dell'arteria; i pazienti che soffrono di segni o sintomi suggestivi di angina seguenti sua amministrazione dovrebbero pertanto essere valutati per la presenza di CAD o di una predisposizione per angina variante prima di ricevere ulteriori dosi. Allo stesso modo, i pazienti che soffrono di altri sintomi o segni suggestivi di flusso arterioso è diminuita, come la sindrome da intestino ischemico o sindrome di Raynaud seguito l'uso di qualsiasi agonisti 5-HT sono candidati per un'ulteriore valutazione. (Vedi AVVERTENZE). Informazioni per i pazienti Il testo di un foglio informativo paziente viene stampato alla fine di questo inserto. Per garantire l'uso sicuro ed efficace di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale, le informazioni e le istruzioni fornite nella scheda informazioni sui pazienti dovrebbero essere discussi con i pazienti. Una volta che l'applicatore spray nasale è stato preparato, deve essere eliminato (con qualsiasi farmaco rimanente) dopo 8 ore. I pazienti devono essere avvisati di riferire al medico immediatamente uno dei seguenti: intorpidimento o formicolio alle dita delle mani e dei piedi, dolori muscolari alle braccia e alle gambe, debolezza alle gambe, dolore al petto, eccesso di velocità temporanea o rallentamento della frequenza cardiaca , gonfiore o prurito. Prima dell'uso iniziale del prodotto da un paziente, il medico deve prendere misure per assicurare che il paziente capisce come utilizzare il prodotto come previsto. (Vedere il paziente foglio informativo e confezione del prodotto). La somministrazione di Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) Spray nasale, non dovrebbe superare le linee guida di dosaggio e non deve essere utilizzato per la somministrazione cronica quotidiana (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Interazioni farmacologiche Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non deve essere utilizzato con vasocostrittori periferici perché la combinazione può causare sinergica aumento della pressione sanguigna. Sumatriptan è stato segnalato per causare coronarica vasospasmo dell'arteria, e il suo effetto potrebbe essere additivo con Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. Sumatriptan e Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non dovrebbe essere presa entro 24 ore l'uno dall'altro. (Vedi CONTROINDICAZIONI) Anche se i risultati di uno studio clinico non ha indicato un problema di sicurezza associato alla somministrazione di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale a soggetti già in trattamento con propranololo, ci sono state segnalazioni che propranololo può potenziare l'azione vasocostrittrice di ergotamina, bloccando la proprietà vasodilatatore di adrenalina. La nicotina può provocare vasocostrizione in alcuni pazienti, predisponendo ad una maggiore risposta alla terapia ischemico ergot. CYP3A4 Inibitori (ad esempio antibiotici macrolidi e inibitori della proteasi) Debolezza, iperreflessia, incoordinazione e sono stati segnalati raramente quando 5HT 1 agonisti sono stati co-somministrato con SSRI (ad esempio fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina). Non sono stati segnalati casi di segnalazioni spontanee di interazione farmacologica tra SSRI e Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale o D. H.E. 45 & reg; . L'effetto dei contraccettivi orali sulla farmacocinetica di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non è stato studiato. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Valutazione del potenziale cancerogeno di diidroergotamina mesilato in topi e ratti è in corso. Diidroergotamina mesilato è stato clastogenico in due saggi in vitro di aberrazione cromosomica, il saggio delle cellule di criceto cinese V79 con attivazione metabolica e il dosaggio dei linfociti del sangue periferico umano in coltura. Non c'è stata evidenza di potenziale mutageno quando diidroergotamina mesilato è stato testato in presenza o in assenza di attivazione metabolica in due saggi di mutazione genica (test di Ames e il vitro di criceto cinese V79 test in / HGPRT) e in un saggio delle alterazioni del DNA (la topo epatociti test di sintesi del DNA non programmata). Diidroergotamina non era clastogenico nel topo e nel criceto test del micronucleo in vivo. Compromissione della fertilità Non c'è stata evidenza di compromissione della fertilità nei ratti trattati con dosi endonasali Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) Spray nasale fino a 1,6 mg / die (associata con media esposizioni diidroergotamina mesilato plasma [AUC] circa 9-11 volte superiori a quelle negli esseri umani ricevere il MRDD di 4 mg). Gravidanza Gravidanza categoria X Le madri che allattano farmaci dell'ergot sono noti per inibire la prolattina. E 'probabile che Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale viene escreto nel latte materno, ma non ci sono dati sulla concentrazione di diidroergotamina nel latte materno. E 'noto che ergotamina viene escreto nel latte materno e può causare vomito, diarrea, polso debole, e la pressione arteriosa instabile in lattanti. A causa del potenziale di questi eventi avversi gravi nei bambini allattati esposti a Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) Spray nasale, l'allattamento non dovrebbe essere intrapreso con l'uso di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale. (Vedi CONTROINDICAZIONI) uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Uso negli anziani Non ci sono informazioni circa la sicurezza e l'efficacia di Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) Spray nasale in questa popolazione perché i pazienti oltre i 65 anni sono stati esclusi dagli studi clinici controllati. Reazioni avverse Durante gli studi clinici e l'esperienza post-marketing estero con Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale non ci sono stati incidenti mortali a causa di eventi cardiaci. eventi cardiaci gravi, tra cui alcuni che sono stati fatali, si sono verificati dopo l'uso della forma parenterale di diidroergotamina mesilato (D. H.E. 45 & reg; Injection), ma sono estremamente rari. Eventi segnalati hanno incluso vasospasmo coronarico, transitoria ischemia miocardica, infarto del miocardio, tachicardia ventricolare e la fibrillazione ventricolare. (Vedi Controindicazioni. Avvertimenti. E PRECAUZIONI). Complicanze fibrotiche sono stati riportati in associazione con l'uso a lungo termine di iniettabili mesilato diidroergotamina (vedi AVVERTENZE: Complicazioni fibrotici). L'incidenza in studi clinici controllati Dei 1.796 pazienti e soggetti trattati con Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale dosi 2 mg o meno in Stati Uniti e gli studi clinici stranieri, 26 (1,4%) hanno interrotto a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi associati al trattamento sono stati, in ordine di frequenza decrescente: rinite 13, vertigini 2, edema facciale 2, e uno ciascuno a causa di sudorazione fredda, traumi accidentali, la depressione, la chirurgia elettiva, sonnolenza, allergia, vomito, ipotensione e parestesia . Gli eventi avversi più comunemente riportati associati con l'uso di Migranal & reg; (Mesilato diidroergotamina, USP) spray nasale durante studi in doppio cieco, controllati con placebo per il trattamento di emicrania mal di testa e non ha riportato con un'incidenza pari da parte dei pazienti trattati con placebo sono stati riniti, senso alterato di gusto, reazioni al sito di applicazione, vertigini, nausea , e vomito. Gli eventi citati riflettono l'esperienza maturata in condizioni strettamente controllate di studi clinici condotti in una popolazione di pazienti altamente selezionati. Nella pratica clinica reale o in altri studi clinici, non si possono verificare queste stime di frequenza, come le condizioni d'uso, il comportamento di segnalazione, e il tipo di pazienti trattati possono differire. Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale è stato generalmente ben tollerato. Nella maggior parte dei casi questi eventi sono stati transitori e di auto-limitata e non hanno comportato l'interruzione del paziente da uno studio. La tabella seguente riassume i tassi di incidenza di eventi avversi riportati da almeno l'1% dei pazienti che hanno ricevuto Migranal & reg; (Diidroergotamina mesilato, USP) spray nasale per il trattamento del mal di testa durante gli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo e sono stati più frequenti rispetto a quei pazienti trattati con placebo. Tabella 3: Gli eventi avversi riportati da almeno l'1% del Migranal & reg; (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE) Abuso e di dipendenza sovradosaggio depressione respiratoria; Conservare al di sotto di 25 & deg; C (77 & deg; F). Non refrigerare o congelare. Informazione del paziente Informazioni per il paziente &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Sei incinta? Sei l'allattamento al seno? &Toro; &Toro; &Toro; Fumi? &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Sì. &Toro; NON PER INIEZIONE.